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Valcote
250 y 500 mg

Tabletas con cubierta entérica

(Valproato semisodico)

COMPOSICIÓN

VALCOTE 250 - Lista N° 6214

Cada TABLETA contiene: Valproato semisódico equivalente a 250 mg de ácido valproico; excipientes, c.s.

VALCOTE 500 - Lista N° 6215

Cada TABLETA contiene: Valproato semisódico equivalente a 500 mg de ácido valproico; excipientes, c.s.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Anticonvulsivante.

INDICACIONES

Epilepsia

VALCOTE Tabletas está indicado como tratamiento único y combinado en pacientes con convulsiones parciales complejas que ocurran aisladas o asociadas con otro tipo de convulsión.

El divalproato de sodio también está indicado como tratamiento único o combinado en el tratamiento de las convulsiones de ausencia simples y complejas, y como adyuvante en pacientes con convulsiones múltiples que incluyen crisis de ausencia.

La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación de los sentidos o pérdida de la conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos.

Manía

VALCOTE Tabletas está indicado para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.

Un episodio maníaco se caracteriza por un claro período de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de manía incluyen logorrea, hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, fuga de ideas, delirios de grandeza, pobreza de juicio, agresividad y posible hostilidad.

La eficacia de VALCOTE fue establecida en estudios de tres semanas de duración con pacientes que cumplían con los criterios del DSM-III-R para el trastorno bipolar y que estaban internados por manía aguda.

La seguridad y eficacia de VALCOTE en el tratamiento prolongado de la manía, es decir, durante más de tres semanas, no han sido evaluadas sistemáticamente en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que elijan VALCOTE para su empleo por períodos prolongados deberán evaluar continuamente la utilidad a largo plazo del fármaco para el paciente en particular.

Migraña

VALCOTE Tabletas está indicado para la profilaxis de las cefaleas migrañosas. No existe evidencia que avale la utilidad del divalproato de sodio en el tratamiento del episodio agudo de este tipo de cefalea.

Debido a que el ácido valproico puede ser perjudicial para el feto, VALCOTE deberá ser considerado para su empleo en mujeres con potencial de quedar embarazadas únicamente después de haber discutido en profundidad sobre este riesgo con la paciente y de haberlo evaluado contra los beneficios terapéuticos potenciales de la droga (ver Advertencias, Embarazo, Precauciones e Información para los pacientes).

Ver Advertencias para consideraciones referentes a casos fatales de disfunción hepática.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinamia

El divalproato de sodio se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el valproato ejerce su acción terapéutica. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica se debe a concentraciones cerebrales aumentadas de ácido gama-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética

Absorción/Biodisponibilidad: Dosis orales equivalentes de productos conteniendo divalproato de sodio (valcote) y ácido valproico (depakene) administran sistémicamente cantidades equivalentes de ión valproato. Si bien el índice de absorción del ión valproato puede variar según la formulación administrada (líquida, sólida o sprinkle), las condiciones de uso (p. ej., en ayunas o posprandial) y el método de administración (p. ej., sea que el contenido de la cápsula se espolvoree sobre la comida o se ingiera intacta), estas diferencias serán de escasa importancia clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico para el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en la Tmáx. y Cmáx. entre los diferentes fármacos que contienen valproato. Por ejemplo, en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación influyó más sobre el índice de absorción de la tableta (aumento en la Tmáx de 4 a 8 h) que sobre el de las cápsulas sprinkle (aumento en la Tmáx de 3,3 a 4,8 h).

Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes posológicos de 1 a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico. Se desconoce si el índice de absorción afecta o no la eficacia del valproato como antimaníaco o antimigrañoso.

La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos (ver Posología - Forma de administración). Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañadas por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.

Distribución

• Unión a las proteínas: La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta desde alrededor del 10% a 40 mcg/mL hasta el 18,5% a 130 mcg/mL. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otras drogas (p, ej., ácido acetilsalicílico). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (p. ej., fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas).

• Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total).

Metabolismo

El valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la beta-oxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa más del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en la orina.

La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal, la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga no unida es lineal.

Eliminación: El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de 0,56 l/h/l,73 m2 y de 11 litros/1,73 m2, respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato libre son de 4,6 l/h/1,73 m2 y de 9,2 l/1,73 m2. La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 mg a 1 g.

Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. P. ej., los pacientes que reciben drogas antiepilépticas enzimo-inductoras (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el clearance del valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones especiales

• Neonatos: Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). P. ej., en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.

• Niños: Los pacientes pediátricos (p. ej., entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, mL/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos.

• Ancianos: La capacidad de los pacientes ancianos (rango etario: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26 años). El clearance intrínseco está reducido en un 39%; la fracción libre de valproato está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos (ver Posología - Forma de administración).

• Sexo: No existen diferencias en el clearance de la fracción libre, ajustado según el área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4,8 ± 0,17 y 4,7 ± 0,07 l/h por 1,73 m2, respectivamente).

• Raza: Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados.

• Hepatopatías (ver Contraindicaciones y Advertencias): La enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. En un estudio, el clearance del valproato libre decreció en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos sanos. En el estudio, la vida media del valproato se incrementó de 12 a 18 horas. Las hepatopatías también están asociadas con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser muy elevadas en pacientes con hepatopatías, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

• Nefropatías: Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina <10 mL/min); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor del 20%. Por lo tanto, no será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo que el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a conclusiones erróneas.

Niveles plasmáticos y efecto clínico

La relación entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión no lineal y concentración-dependiente del valproato a la unión a proteínas, lo que afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración sérica total de valproato no constituye un índice confiable de los tipos bioactivos de valproato.

Por ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 mcg/mL hasta 18,5% a 130 mcg/mL. En los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y renal, las fracciones libres son más elevadas de lo previsto.

Epilepsia

Comúnmente, se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 mcg/mL de valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.

Manía

En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, los pacientes fueron dosificados hasta alcanzar la respuesta clínica con concentraciones plasmáticas mínimas de entre 50 y 125 mg/mL (ver Posología y forma de administración).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

General

Las tabletas de VALCOTE se administran por vía oral y deben ingerirse enteros, sin masticar.

Epilepsia

El divalproato de sodio ha sido indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las convulsiones parciales complejas en adultos y niños mayores de 10 años, y en convulsiones de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes. Como la dosificación de divalproato de sodio es titulada en forma creciente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas (Ver Interacciones medicamentosas).

• Convulsiones parciales complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 o más años.

• Monoterapia (terapia inicial): El divalproato de sodio no ha sido estudiado sistemáticamente como terapia inicial. Los pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación será incrementada de 5 a 10 mg/kg por semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Comúnmente, esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si una respuesta clínica satisfactoria no fuese alcanzada, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si éstos están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden realizar recomendaciones referentes a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales mínimas de valproato por encima de 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis deberá ser evaluado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

• Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Habitualmente, esta respuesta se alcanza con dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/mL). No se pueden realizar recomendaciones respecto a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes pueden ser reducidas habitualmente en aproximadamente el 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede iniciarse junto con el comienzo del tratamiento con divalproato, o postergarse por 1 o 2 semanas si existiera algún temor a la aparición de convulsiones con esta reducción. La velocidad y duración de la suspensión de las drogas antiepilépticas concomitantes puede ser muy variable y los pacientes deberán ser monitorizados durante este período debido a la frecuencia aumentada de convulsiones.

• Tratamiento adyuvante: El divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente, esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día; si la respuesta no fuese alcanzada deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico aceptado (50-100 mcg/mL). No se pueden realizar recomendaciones con respecto a la seguridad de divalproato con dosis por encima de los 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg, deberá administrarse en dosis divididas.

En un estudio de tratamiento adyuvante para crisis parciales complejas (CPC) en que los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína agregadas al divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de las dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado que el valproato puede interactuar con estas u otras drogas antiepilépticas en forma concomitante, así como con otras drogas (ver Interacciones medicamentosas), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes en el comienzo del tratamiento (ver Interacciones medicamentosas).

• Ataque de ausencia simples y complejas: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/día hasta que los ataques sean controlados o los efectos colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excediera los 250 mg se deberá administrar en dosis divididas.

No se ha establecido una buena correlación entre dosis diaria, concentración sérica y efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes epilépticos oscilarán entre 50 y 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores que las mencionadas (ver Farmacología clínica).

Debido a que la dosificación de VALCOTE se titula en forma creciente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones).

Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado de mal epiléptico con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte (ver Advertencias).

• Conversión de la terapia con ácido valproico a la de divalproato de sodio: En pacientes que hayan recibido previamente ácido valproico (depakene), el tratamiento con divalproato de sodio (valcote) deberá iniciarse a la misma dosis diaria y régimen de administración. Una vez estabilizado el paciente con VALCOTE, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados.

Manía

La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en tomas divididas. La dosis deberá incrementarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas. En estudios clínicos controlados con placebo en manía aguda, se dosificó a los pacientes hasta alcanzar una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima de entre 50 y 125 mg/mL. Las concentraciones máximas generalmente se alcanzaron dentro de los 14 días. La dosificación máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

No existe ninguna evidencia disponible de estudios controlados que brinde una guía al médico tratante respecto del tratamiento más prolongado de un paciente que mejora de un episodio maníaco agudo durante la terapéutica con VALCOTE. Mientras que generalmente se concuerda que lo deseable es un tratamiento farmacológico que se extienda más allá de haber logrado una respuesta inicial, tanto para el mantenimiento de dicha respuesta, como para la prevención de nuevos episodios, no existen datos obtenidos sistemáticamente que avalen los beneficios de VALCOTE con la prolongación del tratamiento. A pesar de que no existen datos que se refieran específicamente al tratamiento prolongado de la manía con VALCOTE, la seguridad del tratamiento a largo plazo con divalproato de sodio está avalada por datos extraídos del análisis de los registros de aproximadamente 360 pacientes tratados con VALCOTE por más de 3 meses.

Migraña

La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes podrían verse beneficiados con dosis de hasta 1000 mg/día. Los estudios clínicos no presentaron evidencia de que mayores dosis produjeran mayor eficacia.

Recomendaciones posológicas generales

• Posología en pacientes geriátricos: Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia en los ancianos, deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. La dosificación deberá ir aumentándose más lentamente, con monitoreo periódico de la ingesta nutricional e hídrica, deshidratación, somnolencia y otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base a la respuesta clínica (ver Advertencias).

• Episodios adversos dosis-dependiente: La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de valproato >110 mcg/mL en mujeres o >135 mcg/mL en hombres (ver Precauciones). Se deberá evaluar el beneficio del mayor efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

• Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación GI podrán beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.

CONTRAINDICACIONES

El divalproato de sodio no deberá administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias). El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga.

ADVERTENCIAS

Hepatoxicidad

Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Estos incidentes han ocurrido usualmente durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes epilépticos también se podrá perder el control de las crisis. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados para detectar la aparición de estos síntomas. Deberán realizarse pruebas de la función hepática antes de la terapéutica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos e historia clínica.

Deberá observarse precaución cuando se administre VALCOTE a pacientes con antecedentes de hepatopatía. Los pacientes que reciben politerapia anticonvulsivante, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de dos años están a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente. En estos pacientes, el VALCOTE deberá administrarse con extrema cautela y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. Fuera de este grupo, la experiencia con valproato ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores decrece considerablemente con la edad.

La droga deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga.

Pancreatitis

Se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como pancreatitis hemorrágicas cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapéutica. Basados en los casos informados, el índice excede lo esperado en la población general y hubo casos en los cuales la pancreatitis fue recurrente después de reiniciado el tratamiento con valproato. En estudios clínicos llevados a cabo en 2416 pacientes se observaron dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa, lo que representa una experiencia de 1044 pacientes-año. Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos de que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, se deberá suspender la terapéutica con valproato. Tratamiento alternativo de la afección clínica subyacente debe ser iniciado según indicación clínica (ver Precauciones).

Trastornos del ciclo de la urea

Se han informado casos de encefalopatía hiperamoniémica, algunas veces fatales, se han reportado luego de la iniciación del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de la iniciación del tratamiento con valproato deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) Pacientes con una historia inexplicada de encefalopatía o coma, encefalopatía asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o el posparto, retraso mental inexplicado, o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2) Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamoniémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones).

Somnolencia en ancianos

En un estudio doble ciego multicéntrico de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad media: 83 años) la dosis fue incrementada en 125 mg/día para lograr un objetivo de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente alta de pacientes con valproato tuvo somnolencia comparados con el placebo y aunque no fue de significación estadística, se presentó una mayor proporción de pacientes con deshidratación. La descontinuación por somnolencia también fue significativamente mayor que con placebo.

En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), hubo una reducción de la ingesta nutricional asociada y pérdida de peso asociadas.

Hubo una tendencia de los pacientes que experimentaron dichos eventos de tener una línea del nivel basal de albúmina bajo, menor clearance de valproato y mayor BUM. En pacientes mayores la dosis debe ser incrementada más lentamente y con una monitorización de fluidos e ingesta nutricional, deshidratación, somnolencia y otros efectos adversos. La reducción de la dosis y la descontinuación del valproato deben ser considerados en pacientes con ingestión de fluidos o alimento disminuida y en pacientes con excesiva somnolencia (ver Posología y administración).

Trombocitopenia

La frecuencia de episodios adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia (ver Precauciones) puede ser dosis-dependiente. En pruebas clínicas con divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron al menos un valor de plaquetas =75 x 109/L. Aproximadamente, la mitad de los pacientes descontinuaron el tratamiento, con un retorno de las plaquetas a niveles normales. En el resto de los pacientes, el conteo de plaquetas se normalizó mientras continuó el tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a valores de valproato =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (hombres). Por lo tanto, se deberá evaluar el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más elevadas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.

Empleo durante el embarazo

De acuerdo con trabajos publicados y no publicados, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (p. ej., espina bífida) en los hijos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo.

Hay información que sugiere un incremento en la incidencia de malformaciones congénitas asociadas con el uso de ácido valproico durante el embarazo cuando se compara con otros fármacos antiepilépticos. Por ello el ácido valproico debe ser considerado para mujeres embarazadas o que potencialmente puedan serlo sólo después que el riesgo haya sido discutido con el paciente y sopesado contra el potencial beneficio del tratamiento.

Existen numerosos artículos en la literatura médica que indican que el empleo de agentes antiepilépticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. Por lo tanto, los mismos deberán administrarse a mujeres en edad fértil únicamente si demuestran ser imprescindibles para el control de su enfermedad.

La información descrita a continuación fue adquirida casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres tratadas con valproato durante el primer trimestre del embarazo. El centro de control de enfermedades de EE.UU. (CDC) ha estimado que el riesgo de una mujer expuesta al ácido valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1 a 2%.

Se ha informado también de otras anomalías congénitas (p. ej., defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen varios sistemas orgánicos) compatibles e incompatibles con la vida. No se dispone de datos suficientes como para determinar su incidencia.

La mayor incidencia de defectos congénitos en mujeres con trastornos convulsivos tratadas con agentes antiepilépticos no puede considerarse como una relación causa/efecto. Existen problemas metodológicos intrínsicos para obtener datos adecuados sobre la teratogénesis de estos agentes en seres humanos; los factores genéticos o el estado epiléptico por sí mismo pueden contribuir más a las anomalías congénitas que el tratamiento farmacológico.

Hay reportes de retardo del desarrollo de hijos de mujeres que recibieron ácido valproico durante el embarazo.

Las pacientes que reciben Valproato pueden desarrollar anormalidades de la coagulación. Una paciente que presentaba niveles bajos de fibrinógeno mientras tomaba anticonvulsivantes múltiples, incluyendo valproato, dio a luz a un bebé con afibrinogenemia que posteriormente falleció de hemorragia. Los parámetros de coagulación deberán ser estrechamente controlados cuando se emplee valproato durante el embarazo.

Se ha informado de insuficiencia hepática que provocó la muerte de un recién nacido y de un lactante después de la administración de valproato durante el embarazo.

Como parte de los cuidados prenatales de rutina, se deberá realizar estudios para detectar defectos del tubo neural u otras anomalías en mujeres en edad fértil que reciban valproato empleando procedimientos universalmente aceptados y de uso corriente.

Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el status epilepticus con presencia de hipoxia y riesgo de muerte. En los casos en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo fueran tales que el retiro de la medicación no ofreciera ningún riesgo serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, aun hasta un ataque convulsivo leve puede presentar cierto riesgo para el embrión o feto en desarrollo.

PRECAUCIONES

Disfunción hepática

Ver Contraindicaciones y Advertencias.

Pancreatitis

Ver Advertencias.

Hiperamoniemia

La hiperamoniemia se ha reportado en asociación con la terapia con valproato y puede presentarse aún con pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollen letargia y vómitos inexplicados o cambios en el estado mental, deberá considerarse la encefalopatía hiperamoniémica por lo que deberán medirse los niveles de amonio. Si el amonio estuviera aumentado se deberá discontinuar el tratamiento con valproato. Deberán iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamoniemia y tales pacientes deberán someterse a una investigación para trastornos subyacentes del ciclo de la urea y evaluarlos (ver Contraindicaciones, Advertencias: Trastornos del ciclo de la urea y desórdenes del ciclo de la urea y Precauciones: Hiperamonemia y encefalopatías asociadas al uso concomitante de topiramato).

Las elevaciones asintomáticas del amonio son más frecuentes, y cuando se presentan, requieren un estrecho monitoreo de los niveles plasmáticos de amonio.

Si persiste la elevación, deberá considerarse la discontinuación del tratamiento con valproato.

Hiperamonemia y encefalopatías asociadas al uso concomitante de topiramato

La administración concomitante de topiramato y ácido valproico ha sido asociada con la hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de estos fármacos solos. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica usualmente incluyen alteraciones agudas en los niveles de conciencia y/o funciones cognitivas con letargo o vómitos. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas disminuyeron con la descontinuación de uno de los fármacos. Estos efectos adversos no se deben a interacción farmacocinética.

No se conoce si la monoterapia de topiramato está asociada con hiperamonemia.

Pacientes con defectos de nacimiento del metabolismo o reducida actividad hepática mitocondrial pueden tener un riesgo incrementado de padecer hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, la interacción del topiramato y ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o deficiencias enmascaradas en personas susceptibles (ver Contraindicaciones, Advertencias: Desórdenes del ciclo de la urea y Precauciones: Hiperamonemia).

Generales

Dado que se han comunicado casos de trombocitopenia (ver Advertencias), inhibición de la segunda fase de la agregación plaquetaria y anormalidades en los parámetros de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno bajo) se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes tratados con VALCOTE, se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. En un estudio clínico con VALCOTE empleado como monoterapia en pacientes epilépticos, 34/126 pacientes (27%) que recibían un promedio de aproximadamente 50 mg/kg/día, presentaron por lo menos un valor plaquetario =75 x 109/litro. Se les retiró la medicación a aproximadamente la mitad de estos pacientes, con normalización posterior de los recuentos plaquetarios. En el resto de los pacientes, los recuentos plaquetarios se normalizaron con la continuación de la terapéutica. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones totales de valproato =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (hombres). La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Dado que VALCOTE puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos, administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación períodica de los niveles plasmáticos del valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapéutica (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas).

El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria.

Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de valproato. Se desconoce su significado clínico.

Las ideas suicidas pueden ser una manifestación de trastornos psiquiátricos preexistentes y pueden llegar a manifestarse hasta que ocurra una significativa remisión de los síntomas. La iniciación del tratamiento deberá acompañarse por una estrecha vigilancia de los pacientes de alto riesgo.

Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus HIV y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas, si las hubiera. Además, estos hallazgos in vitro son de dudosa importancia para aquellos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral en pacientes con HIV que reciben valproato o durante el seguimiento clínico de pacientes con CMV.

Reacción de hipersensibilidad multiorgánica

Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica han sido raramente reportadas en asociación temporal cercana después de la iniciación de la terapia con valproato en adultos y pacientes pediátricos. Aunque han habido un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización. Los signos y síntomas de este desorden fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y rash asociados con otro sistema de órganos asociado. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfoadenopatía, hepatitis, anormalidades de prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato-renal, artralgia y astenia. Debido a que el desorden es variable en su expresión, otros signos y síntomas de sistemas orgánicos que no se han notado pueden ocurrir. Si se sospecha de esta reacción, el valproato puede ser descontinuado y debe ser iniciado un tratamiento alternativo. Aunque no está clara la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome, la experiencia sobre asociación de fármacos en hipersensibilidad multiorgánica debe ser indicada como una posibilidad.

Carcinogénesis

El ácido valproico fue administrado a ratas Sprague-Dawley y ratones ICR (HAI/CR) a dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50 % de la dosis humana diaria máxima en mg/m2) por 2 años. Aunque fue observada una variedad de neoplasias en ambas especies, las principales observaciones fueron un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en las ratas macho con dosis altas de ácido valproico y una tendencia a iniciar adenomas pulmonares relacionados a la dosis estadísticamente significativa en ratones macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce el significado de los hallazgos en animales para los seres humanos.

Mutagénesis

El valproato no demostró ser mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (test de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones, y no incrementó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. Se informó de un aumento en la frecuencia de intercambio de cromátides hermanas en niños epilépticos tratados con valproato, pero no se observó dicha asociación en otro estudio en adultos. Existe evidencia de que este aumento podría estar asociado con la epilepsia, pero se desconoce su significado biológico.

Fertilidad

Estudios de toxicidad crónica en perros y en ratas jóvenes y adultas demostró una reducida atrofia espermatogénica y testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más en ratas (aproximadamente equivalente o mayor a la dosis máxima humana diaria en base a mg/m2) y 150 mg/kg/día o más en perros (aproximadamente 1,4 veces la dosis máxima en humanos o más en base a mg/m2). Estudios de fertilidad segmentados en ratas han demostrado que dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis máxima humana diaria en base a mg/m2) por 60 días no tubo efecto sobre la fertilidad. El efecto del valproato en el desarrollo testicular y sobre la producción espermática y fertilidad en humanos es desconocido.

Embarazo

Ver Advertencias.

Lactancia

El valproato se excreta en la leche materna. Se han informado concentraciones del 1 al 10% de las concentraciones séricas en la leche materna. Se desconoce su efecto sobre el lactante. Se deberá considerar la descontinuación de la lactancia cuando se administre divalproato sódico a mujeres en este período.

Pacientes pediátricos

La experiencia ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente (ver Advertencias). Cuando se utilice en estos pacientes, VALCOTE deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad.

Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben drogas que actúen como inductores enzimáticos, necesitarán dosis de mantenimiento más elevadas para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico libre y total.

La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de ácido valproico total. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en los niños deberá incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica.

La seguridad y la eficacia de VALCOTE para el tratamiento de la manía aguda no han sido estudiadas en individuos menores de 18 años.

La seguridad y la eficacia de VALCOTE para la profilaxis de la migraña no han sido estudiadas en individuos menores de 16 años.

Las manifestaciones patológicas y de la toxicología básica del valproato sódico en ratas recién nacidas (4 días) y jóvenes (14 días) son similares a los vistos en ratas adultas. Sin embargo, se han reportado observaciones adicionales que incluyen alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estas observaciones ocurrieron a una dosis de 240 mg/kg/día, la cual es aproximadamente equivalente a la dosis máxima dosis humana recomendada al día en base a mg/m2. No fueron observados a una dosis de 90 mg/kg, o 40% de la dosis máxima humana diaria recomendada en base a mg/m2.

Pacientes geriátricos: No se contó con la participación de pacientes mayores de 65 años en las pruebas clínicas doble-ciego prospectivas de manía asociada con trastorno bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores de 65 años. Un alto porcentaje de pacientes mayores de 65 años reportó lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia y tremor. La descontinuación del valproato fue ocasionalmente asociada con los dos últimos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si ellos son el resultado de un trastorno médico preexistente y medicación concomitante usada entre estos pacientes.

Un estudio en pacientes geriátricos con demencia reveló somnolencia relacionada con el fármaco y suspensión del tratamiento debido a somnolencia (ver Advertencias: Somnolencia en ancianos). En estos pacientes se deberá reducir la dosis inicial y considerar reducciones en la dosificación o suspensión del tratamiento en pacientes con excesiva somnolencia (ver Posología-Forma de administración).

No se dispone de suficiente información como para avalar la seguridad y eficacia de VALCOTE en la profilaxis de las migrañas en pacientes de más de 65 años.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Efectos de las drogas coadministradas sobre el clearance del valproato

Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronil-transferasas, pueden aumentar el clearance del valproato. P. ej., la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el clearance del valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más elevadas que los pacientes bajo politerapia con drogas anticonvulsivantes.

En cambio, los inhibidores de las isozimas del citocromo P450, p. ej., los antidepresivos, ejercen poco efecto sobre el clearance del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la beta-oxidación.

Debido a estas variaciones en el clearance del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes enzimoinductores, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y drogas concomitantes.

La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de varias medicaciones comúnmente recetadas sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.

Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente significativa

• Ácido acetilsalicílico: Un estudio que comprendió la coadministración de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) y valproato en niños (n=6) reveló una menor unión a las proteínas y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia del ácido acetilsalicílico en comparación con el valproato solo. La vía de la beta-oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados con valproato solo a 8,3% en presencia del ácido acetilsalicílico. Se deberá observar precaución al coadministrar valproato y ácido acetilsalicílico.

• Felbamato: Un estudio que comprendió la coadministración de 1200 mg/día de felbamato y valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un aumento del 35% (de 86 a 115 mcg/mL) en la concentración máxima media del valproato en comparación con el valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día aumentó la concentración máxima media del valproato a 133 mcg/mL (aumento adicional del 16%). Podrá ser necesario disminuir la dosis del valproato cuando se inicie la administración de felbamato.

• Meropenem: Se han reportado niveles subterapéuticos de ácido valproico cuando fue coadministrado con meropenem.

• Rifampicina: Un estudio que comprendió la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de administración de rifampicina (600 mg/día) reveló un aumento del 40% en el clearance oral del valproato. Podrá ser necesario un ajuste en la dosis del valproato cuando se coadministre con rifampicina.

Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa:

• Antiácidos: Un estudio que comprendió la coadministración de 500 mg de valproato con antiácidos comúnmente usados no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato.

• Clorpromazina: Un estudio que comprendió la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) reveló un aumento del 15% en los niveles plasmáticos mínimos del valproato.

• Haloperidol: En un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) no se registraron variaciones significativas en los niveles plasmáticos mínimos de valproato.

• Cimetidina y ranitidina: La cimetidina y la ranitidina no afectan el clearance del valproato.

Efectos del valproato sobre otras drogas: El valproato demostró ser un inhibidor débil de algunas isozimas del citocromo P450, epoxihidrasas y glucuroniltransferasas.

La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de varias medicaciones de prescripción corriente. Esta lista no estará nunca completa ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.

Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente significativa en presencia del valproato

• Amitriptilina/Nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) provocó un 21% de disminución en el clearance plasmático de amitriptilina y un 34% de disminución en el clearance neto de nortriptilina. En raras ocasiones los informes postmarketing revelaron una mayor concentración de amitriptilina con la coadministración de valproato. La administración concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha sido asociada con toxicidad. Se recomienda controlar los niveles de amitriptilina en pacientes tratados concomitantemente con valproato. En presencia de valproato deberá considerarse una reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

• Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

• Clonazepam: El empleo concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de este tipo de convulsiones.

• Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de valproato (1500 mg/día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en sujetos sanos (n=6). El clearance plasmático y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20% respectivamente en presencia de valproato. La vida media de eliminación del diazepam no varió con la administración de valproato.

• Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se vió acompañada por un incremento del 25% en la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su clearance total en comparación con la etosuximida como monoterapia. Los pacientes tratados con valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambas drogas.

• Lamotrigina: En un estudio de estado de equilibrio dinámico en el que participaron 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando se coadministró valproato (165% de aumento). Deberá reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con valproato. Reacciones serias a la piel (como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidermal) han sido reportadas con la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

• Fenobarbital: El valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. La coadministración de valproato (250 mg dos veces por día durante 14 días) y fenobarbital a sujetos sanos (n=6) produjo un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en el clearance plasmático del fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada aumentó un 50% en presencia del valproato.

Existe evidencia de severa depresión del SNC, con o sin elevaciones significativas en los niveles séricos del barbiturato o del valproato. Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante con barbitúricos por posibles signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y luego reducir la dosis del barbitúrico, si fuera necesario.

• Primidona: La primidona se metaboliza a barbiturato y, por lo tanto, puede interactuar con el valproato en forma similar al fenobarbital.

• Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg tres veces por día) y fenitoína (250 mg) en voluntarios sanos (n=7) fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de la fenitoína aumentó un 30% en presencia del valproato.

Se han registrado crisis convulsivas en pacientes epilépticos con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según requerimientos clínicos.

• Tolbutamida: Cuando en experimentos in vitro se agregó tolbutamida a muestras de plasma tomadas de pacientes tratados con valproato, la fracción libre de la tolbutamida aumentó de 20 a 50%. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento.

• Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato ha sido asociada con hiperamonemia con y sin encefalopatía (ver Contraindicaciones, Advertencias: Desórdenes del ciclo de la urea y Precauciones: Hiperamonemia e Hiperamonemia y encefalopatías asociadas al uso concomitante con topiramato).

• Warfarina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de la warfarina hasta un 32,6%. Si bien se desconoce la relevancia terapéutica de este hallazgo, se recomienda controlar los parámetros de coagulación cuando se administre VALCOTE a pacientes que reciben anticoagulante.

• Zidovudina: En 6 pacientes HIV-seropositivos, el clearance de la zidovudina (100 mg cada 8 horas) disminuyó en un 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada 8 horas); la vida media de la zidovudina no se vio alterada.

Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa

• Acetaminofeno: El valproato no afectó ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofeno cuando se administraron concomitantemente a tres pacientes epilépticos.

• Clozapina: En pacientes psicóticos (n=11) no se observaron interacciones cuando se administró valproato con clozapina.

• Litio: La coadministración de valproato (500 mg dos veces por día) y carbonato de litio (300 mg tres veces por día) a hombres sanos (n=16) no afectó la cinética de estado de equilibrio del litio.

• Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg 2 veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en hombres sanos (n=9) disminuyó el clearance plasmático de lorazepam en un 17%.

• Anticonceptivos esteroides orales: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 mujeres tratadas con valproato (200 mg dos veces por día) durante 2 meses no reveló interacciones farmacocinéticas.

REACCIONES ADVERSAS

Manía: La incidencia de episodios emergentes del tratamiento fue determinada sobre la base de los datos combinados de dos estudios clínicos controlados con placebo llevados a cabo con divalproato de sodio en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Las reacciones adversas fueron habitualmente de severidad leve o moderada, pero a veces fueron lo suficientemente serias como para interrumpir el tratamiento.

En pruebas clínicas la tasa de término prematuro debido a la intolerancia no fue estadísticamente diferente entre el divalproato de sodio y el carbonato de litio. Un total de 4%, 8% y 11% de pacientes descontinuaron la terapia debido a la intolerancia al placebo, divalproato de sodio y carbonato de litio respectivamente.

La Tabla 1 detalla aquellos episodios adversos informados por los pacientes cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue mayor del 5% y mayor de la del grupo de placebo, o donde la incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue significativamente mayor que en el grupo de placebo. Los vómitos fueron el único episodio informado por un número significativamente mayor (p=0,05)de pacientes tratados con divalproato de sodio que con placebo.

Tabla 1. Episodios adversos informados por > 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio durante los estudios controlados con placebo en manía aguda1

Episodio adverso

Divalproato de sodio (n=89)

Placebo
(n=97)

Náuseas

22%

15%

Somnolencia

19%

12%

Mareos

12%

4%

Vómitos

12%

3%

Lesión accidental

11%

5%

Astenia

10%

7%

Dolor abdominal

9%

8%

Dispepsia

9%

8%

Erupción cutánea

6%

3%

1. Los siguientes episodios adversos se produjeron con una incidencia igual o mayor con placebo que con divalproato de sodio: dorsalgia, cefalea, dolor (inespecífico), constipación, diarrea, temblor y faringitis.

Además, se registraron los siguientes episodios adversos en más del 1% pero no más del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato de sodio en estudios clínicos controlados:

• Generales: Dolor torácico, escalofríos, escalofríos y fiebre, fiebre, quistes, infecciones, dolor de cuello y rigidez de cuello.

• Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia y vasodilatación.

• Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal.

• Sistema hemolinfático: Equimosis.

• Trastornos metabólicos/nutricionales: Edema, edema periférico.

• Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, contracciones espasmódicas.

• Sistema nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipoquinesia, insomnio, parestesia, hiperreflexia, discinesia tardía, trastornos del pensamiento, vértigo.

• Sistema respiratorio: Disnea, rinitis.

• Piel y faneras: Alopecía, lupus eritematoso discoide, piel seca, forunculosis, erupción maculopapular, rash, seborrea.

• Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, otalgia, dolor ocular y tinnitus.

• Sistema genitourinario: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.

Migraña

Basados en estudios clínicos controlados con placebo a largo plazo, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado, con la mayoría de los efectos adversos catalogados como ligeros a moderadamente severos. De los 202 pacientes que tomaron divalproato de sodio en los estudios clínicos controlados con placebo, el 17% abandonó por intolerancia. Esto es comparado con un 5% de los 81 pacientes que tomaron placebo. Incluyendo la larga duración del estudio, los efectos adversos reportados como la razones primarias para abandonar el tratamiento =al 1% de los 248 pacientes tratados con divalproato de fueron alopecia (6%), náusea y/o vómito (5%), aumento de peso (2%), tremor (2%), somnolencia (1%), elevado GOT y/o GTP (1%), y depresión (1%).

La Tabla 2 detalla los episodios adversos informados por los pacientes de los estudios controlados con placebo cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue superior al 5% y superior a la del tratado con placebo.

Tabla 2. Episodios adversos informados por >5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio durante los estudios controlados con placebo en migraña con una incidencia mayor que la de los pacientes que recibieron placebo1

Episodio por sistema corporal

Divalproato de sodio (N=202)

Placebo
(N=81)

Sistema gastrointestinal

Náuseas

31%

10%

Dispepsia

13%

9%

Diarrea

12%

7%

Vómitos

11%

1%

Dolor abdominal

9%

4%

Aumento del apetito

6%

4%

Sistema nervioso

Astenia

20%

9%

Somnolencia

17%

5%

Mareos

12%

6%

Temblor

9%

0%

Otro

Aumento de peso

8%

2%

Dorsalgia

8%

6%

Alopecia

7%

1%

1. Los siguientes episodios adversos se produjeron en por lo menos 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, con una incidencia igual o mayor en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron divalproato de sodio: dolor (inespecífico), infección, síndrome gripal y faringitis.

Los siguientes episodios adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en no más del 5% de los 202 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios clínicos controlados:

• Generales: Dolor pectoral, escalofríos, edema facial, fiebre y malestar.

• Sistema cardiovascular: Vasodilatación.

• Sistema digestivo: Anorexia, constipación, boca seca, flatulencia, trastorno gastrointestinal (inespecífico) y estomatitis.

• Sistema hemolinfático: Equimosis.

• Trastornos metabólicos/nutricionales: Edema periférico, TGO y TGP elevadas.

• Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas y mialgia.

• Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastornos del habla, trastornos del pensamiento y vértigo.

• Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis y sinusitis.

• Piel y faneras: Prurito y erupción cutánea.

• Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastornos auditivos, perversión del gusto y tinnitus.

• Sistema genitourinario: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.

Epilepsia

• Crisis parciales complejas (CPC): Basado en un estudio controlado contra placebo de terapéutica adyuvante de crisis parciales complejas, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado siendo los efectos adversos de leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo.

La Tabla 3 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento informados en >5% en pacientes tratados con divalproato de sodio y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado contra placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC. Dado que los pacientes también estaban tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solamente o la combinación con otras drogas antiepilépticas.

Tabla 3. Eventos adversos informados en =5% de pacientes tratados con divalproato de sodio durante un estudio controlado contra placebo de terapia adyuvante para CPC

Sistema corporal/Evento

Divalproato de sodio*(%) (n = 77)

Placebo (%)
(n = 70)

Generales

Cefalea

31

21

Astenia

27

7

Fiebre

6

4

Sistema gastrointestinal

Náuseas

48

14

Vómitos

27

7

Dolor abdominal

23

6

Diarrea

13

6

Anorexia

12

0

Dispepsia

8

4

Constipación

5

1

Sistema nervioso

Somnolencia

27

11

Tremor

25

6

Mareos

25

13

Diplopia

16

9

Ambliopía/visión borrosa

12

9

Ataxia

8

1

Nistagmus

8

1

Labilidad emocional

6

4

Anormalidades del pensamiento

6

0

Amnesia

5

1

Sistema respiratorio

Síndrome gripal

12

9

Infección

12

6

Bronquitis

5

1

Rinitis

5

4

Otros

Alopecia

6

1

Pérdida de peso

6

0

La Tabla 4 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento, informados en el 5% de los pacientes en el grupo de divalproato a altas dosis, y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con divalproato de sodio para CPC. Dado que a los pacientes se les estaba discontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos sólo al divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.

Tabla 4. Eventos adversos informados en =5% de los pacientes con altas dosis en un estudio controlado de divalproato de sodio como monoterapia para CPC

Sistema corporal/evento

Altas dosis (%)
(n = 131)

Bajas dosis (%)
(n = 134)

Generales

Astenia

21

10

Sistema digestivo

Náuseas

34

26

Diarrea

23

19

Vómitos

23

15

Dolor abdominal

12

9

Anorexia

11

4

Dispepsia

11

10

Sistema hemolinfático

Trombocitopenia

24

1

Equimosis

5

4

Metabólico/nutricional

Aumento de peso

9

4

Edema periférico

8

3

Sistema nervioso

Tremor

57

19

Somnolencia

30

18

Mareos

18

13

Insomnio

15

9

Nerviosismo

11

7

Amnesia

7

4

Nistagmus

7

1

Depresión

5

4

Sistema respiratorio

Infección

20

13

Faringitis

8

2

Disnea

5

1

Piel y faneras

Alopecia

24

13

Sentidos especiales

Ambliopía/visión borrosa

8

4

Tinnitus

7

1

1. La cefalea fue el único evento adverso que ocurrió sólo en =5% de los pacientes del grupo de altas dosis con igual o mayor incidencia que en el grupo de bajas dosis.

Los efectos adversos adicionales siguientes fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios controlados de CPC.

– Generales: Dorsalgia, dolor de pecho, malestar.

– Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones.

– Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal.

– Sistema hemolinfático: Petequias.

– Trastornos metabólicos/nutricionales: Aumento de TGO y TGP.

– Sistema musculoesquelético: Mialgia, sacudidas, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.

– Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.

– Sistema respiratorio: Sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis.

– Piel y faneras: Erupción, prurito, piel seca.

– Sentidos especiales: Perversión del gusto, visión anormal, sordera, otitis media.

– Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, polaquiuria.

Otras poblaciones de pacientes

Los efectos adversos que se informaron con todas las presentaciones de valproato en ensayos en epilepsia, informes espontáneos, y otras fuentes, se describen a continuación por sistema corporal.

• Sistema gastrointestinal: Los efectos adversos informados más frecuentemente en la iniciación del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Dichos efectos son transitorios y raramente requieren descontinuación de la terapéutica. Se ha informado diarrea, calambres abdominales y constipación. También se ha observado anorexia con pérdida de peso y aumento del apetito con aumento de peso. La administración de divalproato de sodio con capa entérica puede provocar una reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes.

• Sistema nervioso central: Se observaron efectos sedantes en pacientes que recibían valproato solo, aunque con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapéutica combinada. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de la otra medicación antiepiléptica. Se ha observado tremor (posiblemente relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, “manchas delante de los ojos”, disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se manifestó encefalopatía con o sin fiebre o hiperamonemia inmediatamente después de instituir la monoterapia con valproato, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles plasmáticos inadecuadamente altos. Aunque se ha informado de recuperación luego de la discontinuación de la droga, se registraron casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamoniémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Advertencias: Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones).

También se ha informado de pseudo-atrofia cerebral reversible y demencia en asociación con la terapéutica con valproato.

• Dermatológicos: Se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal en un lactante de 6 meses al que se le administraba valproato y otras medicaciones concomitantes. También se ha informado otro caso fatal de necrólisis epidérmica tóxica, en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía muchas medicaciones concomitantes y quién tenía antecedentes de múltiples reacciones dermatológicas provocadas por fármacos. Reacciones serias a la piel han sido reportadas con la administración concomitante de lamotrigina y valproato (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas).

• Psiquiátricos: Se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad, hostilidad y deterioro del comportamiento.

• Musculoesqueléticos: Debilidad.

• Hematológicos: Se han presentado casos de trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria que pueden estar reflejada en alteración en el tiempo de sangría, petequias, hematomas, epistaxis y franca hemorragia (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas). Se han observado casos de linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la forma macrocítica con o sin deficiencia de folatos, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.

• Hepáticos: Es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (p. ej., TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen también aumentos en la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden ser reflejo de hepatotoxicidad potencialmente severa (ver Advertencias).

• Endocrinos: Menstruación irregular y amenorrea secundaria, y raros casos de tumefacción mamaria, tumefacción de la glándula parótida y galactorrea. Se ha informado de pruebas anormales de la función tiroidea (ver Precauciones: Generales). Ha habido informes infrecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación causa/efecto.

• Pancreáticos: Se han comunicado episodios de pancreatitis aguda, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con valproato (ver Advertencias).

• Metabólicos: Hiperamoniemia (ver Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se han registrado casos raros de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado concentraciones disminuidas de carnitina aunque su relevancia clínica no se ha establecido. Se ha informado de hiperglicinemia (concentración plasmática elevada de glicina), la que fue asociada con la muerte de un paciente con hiperglicinemia no-cetósica preexistente.

• Genitourinarios: Enuresis e infección del tracto urogenital.

• Sentidos especiales: Pérdida de la audición reversible o irreversible; no se ha establecido una relación causa/efecto. También se informó otalgia.

• Otros: Se ha informado de reacción alérgica, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, incremento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.

INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES

Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos de que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata.

Los pacientes y/o sus tutores deberán ser informados de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamoniémica (ver Precauciones: Hiperamonemia) y deberán, a su vez, informar al médico tratante en caso de que apareciera alguno de estos síntomas.

Dado que VALCOTE puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se combina con otros depresores del mismo (p. ej., alcohol), se aconsejará a los pacientes evitar actividades riesgosas, tales como conducir automóviles u operar maquinarias peligrosas hasta asegurarse de que la droga no les provoque somnolencia.

Debido a que el divalproato de sodio se ha asociado a ciertos tipos de defecto congénito, las mujeres que pueden llegar a quedar embarazadas que consideren el uso de VALCOTE deben ser advertidas de los riegos asociados al uso de divalproato de sodio durante el embarazo.

SOBREDOSIFICACIÓN

La sobredosis de valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han comunicado casos fatales; sin embargo, hubo pacientes que se recuperaron de niveles de valproato de hasta 2120 mcg/mL.

En los casos de sobredosificación, la fracción de droga no unida a la proteína es alta, y la hemodiálisis o la hemodiálisis junto con hemoperfusión pueden eliminar gran parte de la droga. El beneficio del lavado gástrico o la emesis variarán según el tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco. Se deberá aplicar medidas generales de apoyo prestando particular atención al mantenimiento de una adecuada diuresis.

La naloxona puede revertir los efectos depresores de la sobredosis de valproato sobre el SNC. Debido a que la naloxona teóricamente también podría revertir los efectos antiepilépticos del valproato, deberá emplearse con precaución en pacientes con epilepsia.

CONSERVACIÓN: Se recomienda conservar las tabletas de VALCOTE entre 15 y 30 ºC.

PRESENTACIONES: VALCOTE, en sus distintas concentraciones, se presenta en caja con frasco de vidrio tipo III color ámbar, conteniendo 2, 20, 30, 40 y 50 tabletas.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Importado por:

ABBOTT LABORATORIOS S.A.

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