PRODUCTO NUEVO

Pradaxa ®

Cápsulas

Anticoagulante

(Dabigatrán etexilato)

COMPOSICIÓN

Concentración 75 mg:

Cada CÁPSULA contiene: Dabigatrán etexilato mesilato 86,48 mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 75 mg); Excipientes c.s.p. (ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, talco).

Concentración 110 mg:

Cada CÁPSULA contiene: Dabigatrán etexilato mesilato 126,83 mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 110 mg); Excipientes c.s.p. (ácido tartárico, dimeticona, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, talco).

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Anticoagulante.

INDICACIONES: Prevención primaria o profilaxis de eventos tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Dabigatrán etexilato es una molécula pequeña de pro-fármaco que no tiene actividad farmacológica. Luego de la administración oral, dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se convierte a dabigatrán por medio de la hidrólisis catalizada por esterasas en el plasma y el hígado. Dabigatrán es un potente inhibidor directo, competitivo y reversible de la trombina, y es el principal principio activo en plasma.

Dado que la trombina (proteasa de serina) permite la conversión de fibrinógeno en fibrina durante la cascada de la coagulación, su inhibición previene el desarrollo de trombos. Dabigatrán también inhibe a la trombina libre, a la trombina unida a la fibrina y a la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Los estudios en animales in vivo y ex vivo demostraron la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante de dabigatrán luego de la administración intravenosa y de dabigatrán etexilato luego de la administración oral en varios modelos animales de trombosis.

Hay una estrecha correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado de efecto anticoagulante. Dabigatrán etexilato, prolonga el aPTT.

En pacientes que están sangrando, las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) pueden ayudar a determinar un exceso de actividad anticoagulante – a pesar que la aPTT es menos sensible a la actividad de dabigatrán a niveles supraterapéuticos. Las pruebas de tiempo de trombina (TT) y tiempo de coagulación de ecarina (TCE), cuando están disponibles, pueden ser pruebas más sensibles para evaluar los efectos anticoagulantes de dabigatrán. Dabigatrán prolonga el tiempo de protrombina (INR), pero esta prueba es menos sensible que la TT y TCE.

FARMACOCINÉTICA: Luego de la administración oral de dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un rápido incremento de las concentraciones plasmáticas con una Cmáx. alcanzada dentro de las 0,5 y 2,0 horas posadministración. Luego de la Cmáx., las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una declinación biexponencial con una vida media terminal de aproximadamente 12-14 horas en sujetos jóvenes sanos y de 14-17 horas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor. La vida media fue independiente de la dosis. La Cmáx. y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo fueron proporcionales a la dosis. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato pero retrasan el tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas en 2 horas.

La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán luego de la administración oral de dabigatrán etexilato fue de aproximadamente 6,5%.

Luego de la administración oral, dabigatrán etexilato se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La metabolización del pro-fármaco de dabigatrán etexilato por medio de la hidrólisis catalizada por esterasas al principio activo dabigatrán es la reacción metabólica predominante. Dabigatrán es conjugado formando acil-glucurónidos farmacológicamente activos y se elimina primariamente en forma intacta en la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min correspondiendo al índice de filtrado glomerular.

Se observó una baja unión de dabigatrán a proteínas plasmáticas humanas (34–35%), independiente de la concentración. El volumen de distribución de dabigatrán de 60–70 litros excedió el volumen del agua corporal total, indicando una distribución moderada de dabigatrán en los tejidos.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: La exposición (AUC) de dabigatrán luego de la administración oral de dabigatrán etexilato es de aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (CrCl entre 30–50 ml/min) que en aquellos sin insuficiencia renal.

• Pacientes de edad avanzada: Los estudios específicos de farmacocinética mostraron un incremento del 40 al 60% en la AUC y de más del 25% en la Cmáx. comparados con sujetos jóvenes.

• Insuficiencia hepática: No se observó cambio en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) comparados con 12 controles.

• Peso corporal: Los estudios de farmacocinética poblacional evaluaron dabigatrán en pacientes de 48 a 120 kg. El peso corporal tuvo un efecto menor en la depuración (clearance) plasmática de dabigatrán resultando en una mayor exposición en pacientes con bajo peso corporal.

• Sexo: No hubo diferencias en los datos de los estudios clínicos fase 3 para eficacia y seguridad entre hombres y mujeres. La exposición al fármaco en pacientes mujeres es de cerca del 40 a 50% mayor que en varones y no se recomienda ajuste de dosis.

• Origen étnico: La farmacocinética de dabigatrán se estudió en voluntarios caucásicos y japoneses luego de dosis únicas y múltiples. Este no afectó la farmacocinética de dabigatrán en forma clínicamente relevante. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes de raza negra.

• Interacciones farmacocinéticas: Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales de la citocromo P450. Esto se ha confirmado en estudios in vivo con voluntarios sanos, que no mostraron ninguna interacción entre este tratamiento y los siguientes fármacos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador P-gp) y diclofenaco (CYP2C9). La exposición a dabigatrán en sujetos sanos aumentó en un 60% en presencia de amiodarona.

El análisis de farmacocinética poblacional avala el uso de antiácidos e inhibidores de la secreción ácida, sin ajuste de dosis de dabigatrán etexilato en los pacientes con uso de esta medicación concomitante y mostró la ausencia de interacciones farmacológicas de dabigatrán con los fármacos más comúnmente utilizados en la población del estudio: Opioides, diuréticos, paracetamol, fármacos antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la ciclo-oxigenasa-2, inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoenzimaA (HMG-CoA) reductasa, fármacos reductores de colesterol/triglicéridos no estatinas, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ß-bloqueadores, bloqueadores de los canales de Ca2+, gastrocinéticos, derivados de las benzodiazepinas y fármacos conocidos por inhibir el transportador de eflujo de la glicoproteína P (P-gp), y sustratos de la P-gp.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Adultos:

• Prevención de tromboembolismo venoso (TEV) luego de cirugía de reemplazo de rodilla: El tratamiento con dabigatrán etexilato debe iniciarse por vía oral dentro de 1–4 horas de completada la cirugía con una cápsula única (110 mg) y posteriormente continuarse con 2 cápsulas (220 mg) una vez por día durante 9 días.

• Prevención de TEV luego de la cirugía de reemplazo de cadera: El tratamiento con dabigatrán etexilato debe iniciarse por vía oral dentro de las 1–4 horas de completada la cirugía con una cápsula única (110 mg) y posteriormente continuarse con 2 cápsulas (220 mg) una vez por día durante 27–34 días.

En ambos casos, si la hemostasia no está asegurada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se inicia el mismo día de la cirugía, debe iniciarse con 2 cápsulas una vez al día.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (clasificación de Child-Pugh B y C) o enfermedad hepática con expectativa de tener algún impacto en la supervivencia o con enzimas hepáticas elevadas >2 el límite superior normal (LSN) se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, el uso de dabigatrán etexilato no se recomienda en esta población. El valor de enzimas hepáticas debe determinarse como parte de la evaluación preoperatoria estándar.

• Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30–50 ml/min) se recomienda una reducción de la dosis inicial a 75 mg y posteriormente 150 mg diarios, tomados en 2 cápsulas de 75 mg. Dabigatrán etexilato está contraindicado en casos de insuficiencia renal severa (CrCl <30 ml/min).

La depuración (clearance) de creatinina puede estimarse utilizando la fórmula de Cockroft-Gault, de la siguiente manera:

Depuración (clearance) de creatinina (ml/min) =

Hombres:

(140-edad (años)) x peso (kg)
72 x creatinina sérica (mg/100 ml)

Mujeres:

0,85 x (140-edad (años)) x peso (kg)
72 x creatinina sérica (mg/100 ml)

Pacientes de edad avanzada: La experiencia clínica en pacientes ancianos (>75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. Se recomienda una dosis inicial de 75 mg y posteriormente 150 mg diarios, tomados en 2 cápsulas de 75 mg.

Niños y adolescentes: Dabigatrán etexilato no se ha estudiado en pacientes <18 años de edad. El tratamiento con dabigatrán etexilato no está recomendado.

Peso: En pacientes con peso corporal <50 kg o >110 kg la experiencia clínica con la posología recomendada es muy limitada. En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles el ajuste de dosis no es necesario pero se recomienda una estrecha monitorización clínica.

Pacientes posoperados que presentan mayor riesgo de hemorragia: Los pacientes con riesgo de hemorragia o pacientes con riesgo de sobreexposición, particularmente aquellos con insuficiencia renal moderada (CrCl 30–50 ml/min), deben tratarse con precaución.

Uso concomitante de PRADAXA® con amiodarona: Debe reducirse la dosis a 150 mg diarios en aquellos pacientes que reciban dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante.

Cambio del tratamiento con dabigatrán etexilato a anticoagulantes parenterales: Esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral.

Cambio del tratamiento con un anticoagulante parenteral a dabigatrán etexilato: No se dispone de datos; por lo tanto, no se recomienda comenzar la administración de dabigatrán etexilato antes de que tuviera que aplicarse la siguiente dosis programada de anticoagulante parenteral.

Dabigatrán etexilato debe tomarse con agua, con o sin alimentos.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida a dabigatrán, a dabigatrán etexilato o a uno de los excipientes del producto.

• Pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl <30 ml/min).

• Hemorragia activa clínicamente significativa.

• Pacientes con diátesis hemorrágica.

• Pacientes con alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia.

• Lesiones en órganos con riesgo de sangrado/hemorragia clínicamente significativo/a, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico, dentro de los últimos 6 meses.

• Insuficiencia hepática severa que puede afectar a la supervivencia.

• Pacientes con inserción de catéter espinal o epidural y durante la primera hora de su remoción (ver Advertencias y precauciones especiales).

• Tratamiento concomitante con quinidina (inhibidor de la glicoproteína-P).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (clasificación de Child-Pugh B y C) o enfermedad hepática con expectativa de tener un impacto en la supervivencia o con enzimas hepáticas elevadas >2 LSN, se excluyeron de los estudios clínicos. Por lo tanto, el uso de dabigatrán etexilato no está recomendado en esta población. El valor de enzimas hepáticas debe determinarse como parte de la evaluación preoperatoria estándar.

Riesgo de hemorragia: Se requiere observación/vigilancia estrecha (búsqueda de signos de sangrado o anemia) durante el periodo de tratamiento, especialmente en las siguientes situaciones que pueden aumentar el riesgo hemorrágico:

• Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos.

• Trombocitopenia o defectos de la función plaquetaria.

• Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa.

• Biopsia o traumatismo grave reciente.

• Hemorragia intracraneal o cirugía cerebral reciente.

• Cirugía espinal u oftálmica reciente.

• Los medicamentos que pueden incrementar el riesgo de hemorragia no deben administrarse de forma concomitante con PRADAXA® o deben ser administrados con precaución (ver Interacciones).

• Los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) administrados durante la analgesia perioperatoria de corto plazo han mostrado no estar asociados con aumento del riesgo de sangrado cuando se administran junto con dabigatrán etexilato. Hay evidencia limitada respecto del uso de AINE en forma regular con vidas medias de menos de 12 horas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato y la misma no ha sugerido riesgo adicional de sangrado. El ácido acetilsalicílico a dosis de 75 a 325 mg ha demostrado incrementar el riesgo de sangrado cuando se administra en forma concomitante con dabigatrán etexilato a dosis por encima de las recomendadas para la prevención de TEV. Con la dosis recomendada de dabigatrán etexilato no hubo evidencia de exceso de riesgo de sangrado atribuible a dabigatrán en pacientes que reciben dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la prevención de eventos cardiovasculares. Sin embargo, la información es limitada y la coadministración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y dabigatrán etexilato debe acompañarse de vigilancia clínica en busca de sangrado.

• Endocarditis bacteriana.

• Los pacientes con insuficiencia renal moderada presentan un aumento en la exposición a dabigatrán (evitar si la depuración de creatinina es menor de 30 ml/min).

• En pacientes <50 kg y en pacientes de edad avanzada los datos disponibles son limitados. En estos casos, debe utilizarse con precaución y se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el tratamiento.

Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia.

Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos: Los datos de eficacia y seguridad de dabigatrán disponibles en estos pacientes son limitados y por lo tanto deben ser tratados con precaución.

Anestesia espinal/Anestesia epidural/Punción lumbar: En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, no puede excluirse la aparición de hematomas epidurales o espinales que pueden producir parálisis a largo plazo o permanente, al utilizar de forma concomitante dabigatrán y anestesia espinal/epidural o punción espinal. El riesgo de aparición de estos efectos adversos raros puede ser mayor con el uso de catéteres epidurales permanentes tras una intervención o el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia.

Por lo tanto, no se recomienda el uso de PRADAXA® en pacientes a los que se administra anestesia mediante catéteres epidurales permanentes tras una intervención. La administración de la primera dosis debe realizarse como mínimo dos horas después de retirar el catéter. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos y síntomas neurológicos.

Cirugía de fractura de cadera: No se dispone de datos sobre el uso de PRADAXA® en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos pacientes.

Las cápsulas de gelatina de PRADAXA® contienen el colorante amarillo anaranjado (E110), que puede producir reacciones alérgicas.

INTERACCIONES: Los siguientes tratamientos no deben administrarse en forma concomitante con dabigatrán etexilato: heparinas no fraccionadas y derivados de la heparinas, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextran, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. Debe destacarse que la heparina no fraccionada puede administrarse a dosis necesarias para mantener permeable un catéter venoso o arterial central.

Dabigatrán etexilato y dabigatrán no se metabolizan por el sistema de la citocromo P450 y no tuvieron efectos in vitro sobre dicho sistema. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacológicas con dabigatrán etexilato o dabigatrán.

• AINE: Cuando se coadministró dabigatrán etexilato con diclofenaco, la farmacocinética de ambos fármacos permaneció intacta, indicando una falta de interacción entre dabigatrán etexilato y diclofenaco. Sin embargo, debido al riesgo de hemorragia, especialmente con AINE con semividas de eliminación >12 horas, se recomienda una estrecha vigilancia en busca de signos de hemorragia (ver Advertencias y precauciones especiales).

• Amiodarona: Cuando dabigatrán etexilato se co-administró con amiodarona (inhibidor de la glicoproteína-P), el grado y tasa de absorción de amiodarona y su metabolito activo DEA estuvieron esencialmente intactos. La AUC y Cmáx. de dabigatrán se incrementaron cerca del 60% y 50%, respectivamente; no se ha establecido claramente el mecanismo de acción. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con la misma; por ello debe reducirse la dosis a 150 mg diarios de PRADAXA® en aquellos pacientes que reciban dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante.

• Atorvastatina: Cuando se coadministró dabigatrán etexilato con atorvastatina, las exposiciones a atorvastatina, a los metabolitos de atorvastatina y a dabigatrán estuvieron intactas, indicando una ausencia de interacción.

• Inductores de la glicoproteína-P: Los inductores potentes de glicoproteína-P como rifampicina o Hierba de San Juan (Hypericum performatum) pueden disminuir la exposición sistémica a dabigatrán. Debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.

• Digoxina: Cuando dabigatrán etexilato se coadministró con digoxina no se observó interacción farmacocinética.

• Pantoprazol: Cuando dabigatrán etexilato se coadministró con pantoprazol se observó una disminución en el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30%. Pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se coadministraron con dabigatrán etexilato en ensayos clínicos y no se observaron efectos sobre el sangrado o la eficacia.

• Ranitidina: La administración de ranitidina con dabigatrán etexilato no tuvo efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán.

• Inhibidores de la glicoproteína-P: Debe tenerse precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-P como verapamilo, claritromicina y otros. El inhibidor de la glicoproteína-P quinidina está contraindicado (ver Contraindicaciones).

• Sibutramina incrementa el riesgo de sangrado cuando se administra en forma concomitante con anticoagulantes.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos. Se desconoce el riesgo potencial para seres humanos. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar el embarazo durante el tratamiento con dabigatrán etexilato y cuando estén embarazadas no deben ser tratadas con dabigatrán etexilato a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo.

• Lactancia: No se dispone de datos clínicos. Como precaución, debe suspenderse la lactancia.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias: El efecto de dabigatrán etexilato sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias no se ha estudiado.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son sangrado o signos de sangrado, p. ej., anemia, y secreción de heridas. La definición de eventos mayores de sangrado (EMS) siguió los criterios de SITH (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis) y los lineamientos de la EMEA. De acuerdo al sistema de codificación del MedDRA, los episodios de sangrado son clasificados por órgano y sistema.

Aunque es rara su frecuencia en ensayos clínicos, pueden producirse hemorragias mayores o severas que independientemente de su ubicación, pueden dar a lugar a discapacidad, a que amenazen la vida o que pueden ser incluso fatales.

• Trastornos de la sangre y sistema linfático: Anemia, trombocitopenia.

• Trastornos vasculares: Hematoma, hematoma traumático, hemorragia, hemorragia de la herida.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Epistaxis.

• Trastornos gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, hemorragia hemorroidal.

• Trastornos hepatobiliares: Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal / prueba anormal de función hepática, aumento de transaminasas.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hemorragia de la piel.

• Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Hemartrosis.

• Trastornos renales y urinarios: Hematuria.

• Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Hemorragia en el lugar de la inyección, hemorragia del lugar del catéter, secreción sanguinolenta.

• Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimientos: Secreción de la herida, hematoma posprocedimiento, hemorragia posprocedimiento, anemia posoperatoria, hematoma traumático, secreción posprocedimiento, hemorragia en el lugar de la incisión.

• Procedimientos quirúrgicos o médicos: Drenaje pos-procedimiento, drenaje de la herida.

• Exploraciones complementarias: Disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito.

Las incidencias observadas de efectos colaterales de dabigatrán etexilato estuvieron en el rango de la enoxaparina.

SOBREDOSIS: No hay antídoto para dabigatrán etexilato o dabigatrán. Las dosis de dabigatrán etexilato más allá de las recomendadas exponen al paciente a un riesgo de incrementar el sangrado. En el caso de complicaciones hemorrágicas, el tratamiento debe discontinuarse e investigarse la fuente del sangrado. Dado que dabigatrán se excreta predominantemente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Debe considerarse el inicio del tratamiento correspondiente, por ejemplo hemostasia quirúrgica o transfusión de plasma fresco congelado.

Dabigatrán puede dializarse; no hay experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta metodología en estudios clínicos.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperaturas superiores a 30 °C. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.

PRESENTACIONES

Cápsulas de 75 mg: Caja con 10 y 30 cápsulas.

Cápsulas de 110 mg: Caja con 10 y 30 cápsulas.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, Alemania

Industria alemana

Bajo licencia de:
Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Alemania

BOEHRINGER INGELHEIM

Distribuidor e importador:

QUÍMICA SUIZA S.A.
Av. Rep. de Panamá 2577, Lima 13-Perú